谁是DNA损伤的“嫌疑人”?它如何诱发癌症?快看看吧

 

       人们普遍认为熬夜伤人,熬夜导致癌症?有多少人如此怀疑,今天为大家从DNA的角度来聊聊为什么? 
 
       最近,《中央研究杂志》发表了一篇由华盛顿州立大学研究人员撰写的题为“Night shift schedule causes circadian dysregulation of DNA repair genes and elevated DNA damage in humans ”的文章。这项研究证明,受试者暴露于打破昼夜节律的夜班后,他们对内源性和外源性DNA损伤的敏感性提高,DNA损伤加剧,DNA修复异常,癌症风险的增加揭示了昼夜节律紊乱导致癌症的可能机制。

 

 

       适者生存和适应环境是生命存在的必要条件。在哺乳动物中,光周期影响细胞生命过程的调节,如睡眠-觉醒、卡路里摄取、激素分泌、血压和免疫系统反应。这种节律活动归因于昼夜节律/生物钟(BC)系统。先前已有报道,一些BC相关蛋白与衰老和癌症的发生有关,并且特定的BC相关蛋白(如Per1、CRY2等)与细胞周期/dna损伤反应途径相互作用。此外,D.Zada等人还发现睡眠有助于减少大脑中的DNA损伤。那么DNA损伤和修复呢?DNA损伤如何诱发癌症?
 
       谁是DNA损伤的“嫌疑人”?
 
       DNA损伤是诱发衰老和疾病的机制之一。DNA损伤因素可分为两类:内源性和外源性损伤。
 


       内源性DNA损伤:DNA复制、修复或甲基化过程中的错误,以及细胞代谢产生的ROS、活性氮、脂质过氧化产物、DNA加合物、碱基脱氨等,都是导致DNA损伤的内部因素。内源性DNA损伤促进遗传疾病和偶发癌症的发展。
 
       外源性DNA损伤:由外部环境、物理和化学因素引起的DNA损伤。导致外源性DNA损伤的因素包括紫外线辐射、电离辐射、烷基化剂和交联剂、某些微生物产生的天然毒素、极端寒冷/极端炎热的环境压力等。外源性DNA损伤在癌症的诱导中起着重要作用。
 
       那么多因素会导致DNA损伤,所以我们一直处于危机之中?没有必要担心。我们的细胞配备了一个复杂而协调的DNA损伤反应(DDR)系统,即DNA修复、损伤耐受、细胞周期检查点和细胞死亡途径,它们共同减少DNA损伤的有害后果。
 


       在应对DNA损伤时,细胞远比我们想象的“聪明”

 

       DNA损伤后,细胞会启动一系列DNA损伤反应,感知并提示DNA损伤,发出信号并促进后续修复。DNA损伤反应涉及一个复杂的网络,负责感知和响应特定类型的DNA损伤,包括介导DNA修复、细胞周期调节、复制应激反应和凋亡的特定机制。例如,DNA损伤检查点的激活导致细胞周期检查点的激活,从而阻止细胞周期,并为细胞分裂前的DNA修复购买必要的时间;DNA损伤反应与凋亡密切相关,以消除DNA未修复的细胞。
 
       DNA损伤可以是DNA碱基的化学添加或破坏(产生异常核苷酸或核苷酸片段),或DNA单链断裂(SSB)和双链断裂(DSB)。至少有五种DNA修复途径已被确定:同源重组修复(HR)、非同源末端连接修复(NHEJ)、碱基切除修复(BER)、核苷酸切除修复(NER),错配修复(MMR)。

 

 

       DNA损伤如何诱发癌症
 
       DNA碱基异常或单链/双链断裂形式的DNA损伤可能产生突变,可在细胞中传代,促进恶性增殖并诱发癌症。但是,如果一个精确的DNA修复系统能够识别DNA损伤并在复制之前修复,这种突变就可以避免。此外,DNA损伤修复途径被破坏。例如,参与修复途径的蛋白质功能异常也会导致损伤累积并最终诱发癌症。
 
       DNA损伤发生在复制增殖细胞(如形成结肠内壁的细胞或形成血液的造血细胞)和分化的非分裂细胞(如脑中的神经元或肌肉中的肌肉细胞)中。如果增殖细胞中的DNA损伤由于DNA修复基因表达不足而无法修复,则会增加癌症的风险。当DNA损伤发生在非增殖细胞中,并且由于DNA修复基因表达不足而无法修复时,损伤会累积并导致过早老化。

 

       因此,当DNA损伤发生时,DNA的正确修复是防止细胞恶性增殖和癌症发展的关键保护过程。
 
       DNA损伤修复与癌症互爱互杀𞓜 在许多癌症中,DNA损伤反应途径被破坏或失调,从而促进癌症的发生和发展。例如,“乳腺癌易感蛋白”BRCA2参与同源重组修复。brca1/2功能缺失的细胞不能进行同源重组修复,染色体不稳定性高,对电离辐射和化疗药物的敏感性增加,导致DSB,增加癌症风险。

 

 

       DNA损伤修复途径的紊乱可促进癌症的发生和发展,聪明的研究人员反过来利用癌细胞DNA损伤修复途径的紊乱来杀死癌细胞。以靶向PARP蛋白为例,PARP家族在许多DNA修复途径中发挥作用,例如检测SSB,参与碱基切除修复,以及与非同源末端连接修复蛋白(如KU)相互作用以促进修复过程(见图3)。HR缺陷的肿瘤细胞高度依赖PARP介导的DNA修复。靶向PARP已成为治疗具有HR缺乏特征的癌症的重要手段之一。如上所述,brca1/2突变细胞不能经历hr。如果PARP抑制剂,如鲁卡帕里,用于阻断碱基切除修复过程,DNA单链断裂将在DNA复制过程中转变为双链断裂。此时,正常细胞可以通过HR修复损伤,而brca1/2突变癌细胞不能进行HR修复并最终死亡。

 

       作为DNA损伤反应的关键调节器,ATM也是研究人员关注的焦点。ATM激活阻断细胞周期进程,并通过磷酸化多种底物启动DNA修复。另一方面,如果DNA损伤无法修复,细胞将走向凋亡,以维持机体正常的生命过程。ATM抑制剂azd0156和az32也具有抗肿瘤活性。
 
       结论:DNA损伤可诱发衰老和许多疾病(如神经退行性疾病和癌症)。打破昼夜节律会增加DNA损伤并导致异常修复。保持良好睡眠尤其重要。
 
       针对DNA损伤反应途径的抑制剂也在如火如荼地开发中,如PARP抑制剂和ATM抑制剂。DNA损伤机制的进一步探索和相关靶向药物的开发值得期待。

 

 

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创建时间:2022-06-18 13:54